Jerry Seinfeld es un comediante de stand-up muy exitoso, principalmente porque las personas que lo rodean ofrecen un suministro interminable de excelente material. Su mejor amigo es George Costanza, un perdedor calvo y llorón que anhela el tipo de éxito que tiene Jerry, pero nunca está dispuesto a hacer lo que sea necesario para conseguirlo. El vecino de Jerry, Kramer, a menudo irrumpe en su apartamento y se impone en su vida. En el segundo episodio, la ex novia de Jerry, Elaine Benes, regresa a su vida y los cuatro pueden entablar una amistad juntos. Los episodios rara vez tenían mucha trama, centrándose más en conversaciones y situaciones mundanas que se podían encontrar durante la vida cotidiana en Nueva York.